Ersatzteile aus dem Labor

Wäre es nicht grossartig, Organe züchten zu können? Forscher in Utrecht und Lausanne arbeiten daran, diese Utopie umzusetzen.

Der Mensch ist ein kompliziertes Wesen, doch der Mediziner Hans Clevers ist überzeugt: «Ich denke, alles, was die Natur geschaffen hat, können wir nachmachen.» (Foto: Getty Images)

Der Mensch ist ein kompliziertes Wesen, doch der Mediziner Hans Clevers ist überzeugt: «Ich denke, alles, was die Natur geschaffen hat, können wir nachmachen.» (Foto: Getty Images)

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Wer hätte gedacht, dass ein Darm so schön aussehen kann. Wenn der Mediziner Hans Clevers von seiner Arbeit erzählt, dann wandern Zellen der Darmschleimhaut in Lila, Orange und Blau auf dem Bildschirm seines Computers, bilden Streifen, schlagen Falten in Rot und Grün. Ähnlich wie ein Maler mit seinem Pinsel lässt der Forscher vom Hubrecht-Institut in Utrecht in seinem Labor aus Stammzellen Kunstwerke entstehen: menschliche Organe in Miniatur.

Was Clevers und Kollegen in farbenprächtigen Bildern darstellen, soll eines Tages helfen, Leberschäden zu reparieren, kranke Lungen und entzündete Darmschlingen zu heilen. Mini-Organe bieten bislang ungeahnte Möglichkeiten, Krankheiten zu erforschen und Medikamente zu prüfen.

Dafür wachsen menschliche Mini-Organe in Mäusen heran, dafür sehen Forscher bunt markierten Tumoren beim Wachsen zu, infizieren die Zellgebilde mit Viren, Bakterien oder Parasiten. Eines Tages, so die Hoffnung, könnten die Exemplare aus dem Labor sogar als Organersatz dienen.

Künstliche menschliche Organe. (Video: Youtube/EPOfilms)

In der Fachsprache heissen die Mini-Organe Organoide, und Mediziner tun sich zunehmend mit Bioingenieuren und Materialforschern, Molekularbiologen und Informatikern zusammen, um immer grössere und ausgereiftere Exemplare zu züchten.

Wie sich die verschiedenen Fachrichtungen und Forschungszweige ergänzen, lässt sich in Utrecht besonders gut beobachten. «Viele Wissenschaftler stürzen sich heute auf die Organoide, um die Entstehung des menschlichen Lebens besser zu verstehen und Krankheiten zu simulieren und zu bekämpfen», sagt der Mediziner und Immunologe Clevers.

Mini-Därme aus einer Stammzelle

In der Eingangshalle des Hubrecht-Instituts für Entwicklungsbiologie hängt eine riesige Körperzelle aus weissem Karton, in die neugierige Besucher hineinschlüpfen können, in grossen Vitrinen ruhen historische Tierembryonen und alte Mikroskope. Gleich dahinter erscheint ein Mini-Organ in leuchtendem Rot auf einem Bildschirm, es sieht aus wie ein kostbares Gemälde einer Kunstgalerie. Hubrecht Art – Hubrecht-Kunst – steht in grossen Buchstaben daneben.

Darüber, im ersten Stock, berichtet Hans Clevers über die ersten Pinselstriche seiner Forschung. Er gilt als einer der grossen Künstler unter den Organoid-Forschern, ihm gelang es vor Jahren erstmals, eben jene Mini-Organe im Labor zu züchten. Aus einer einzigen Stammzelle waren Mini-Därme herangewachsen, was damals vielen Kollegen wie Magie oder Humbug erschien. «Uns wollte zunächst niemand glauben», erinnert sich Clevers.

Mit zu vielen Dogmen zugleich hatte der Mediziner gebrochen: Erstens waren Biologen bis dahin überzeugt, dass im ausgereiften menschlichen Körper kaum Stammzellen vorhanden sind, im Darm waren sie völlig unbekannt. Zweitens war ausgemacht, dass Körperzellen ausserhalb des menschlichen Organismus nach wenigen Tagen absterben.

Nun aber behauptete Clevers, einen ganzen Haufen dieser adulten Stammzellen im Darm gefunden zu haben. Darüber hinaus war es ihm gelungen, aus den Stammzellen Mini-Organe zu züchten, die im Labor monatelang überleben. Zweimal hätten die Gutachter der Zeitschrift Nature seinen Fachartikel abgelehnt, berichtet Clevers. Im Jahr 2009 erschien die Studie endlich und läutete die Ära der Organoid-Forschung ein.

Hans Clevers zeigt auf die Zellen eines Mini-Därmchens am Computer, es sieht ein wenig aus wie ein Seestern, der innen hohl ist. Auf anderen Bildern sind die Darm-Organoide in Grün und Rot, manchmal sogar in noch mehr Farben markiert, als hätte jemand bunte Streifen auf ein schwarzes Papier gemalt. Die Markierungen helfen den Forschern, das Verhalten der Stammzellen unter dem Mikroskop zu beobachten und einen Cocktail aus Botenstoffen zusammenzustellen, der das Wachstum der Organoide anschubst.

Vor allem aber muss Clevers die Stammzellen in ein Gel einbetten, damit aus ihnen dreidimensionale Gebilde entstehen. In Clevers Labor ruhen Behälter mit solchen Gelhäufchen in den Brutschränken, jedes von ihnen ist in etwa so gross wie ein Smartie.

Was auf den mikroskopischen Farbbildern spektakulär aussieht, mutet im Gel mit dem blossen Auge eher wie ein Staubkrümel an. Die Organoide sind so klein, dass sie nur als schwarze Punkte zu erkennen sind. Wie sollen diese winzigen Gebilde jemals Patienten helfen?

Defektes Gen führt zu Mutationen

Um das zu erklären, erzählt Hans Clevers gern von Fabian und von seinem Kollegen Kors van der Ent. Der Lungenarzt arbeitet unweit des Hubrecht-Instituts am Wilhelmina-Kinderkrankenhaus und lernte Fabian kennen, als der Junge 16 Jahre alt war, ein kluger, sportlicher, lebenslustiger Teenager.

Eigentlich. Wäre da nicht jene Erkrankung gewesen, die Mukoviszidose, die seine Luftröhre mit zähem Schleim verstopfte, ihn am Atmen hinderte, ihm seine Zukunft zu rauben drohte. Ein Mädchen im gleichen Alter war Kors van der Ent unter den Händen weggestorben, als junger Assistenzarzt. Das sollte ihm nicht noch einmal passieren. Kors van der Ent entschied, Mini-Organe aus dem Darmgewebe Fabians züchten zu lassen.

Mukoviszidose stellt die häufigste Erbkrankheit überhaupt dar und führt oft in den ersten Lebensjahrzehnten zum Tode. Ein bestimmtes Gen der Patienten ist defekt, mehr als 2000 verschiedene Mutationen kommen bei Mukoviszidose-Patienten vor, manche von ihnen sind häufig, andere sehr selten. Seit wenigen Jahren sind neue Medikamente auf dem Markt, die manchen Patienten mit häufigen Genmutationen helfen können.

Gendefekt, der weltweit nur zweimal vorkommt

Oder besser gesagt: Mediziner wissen, bei welchen häufigen Genmutationen die Arzneien wirken, weil sie diese geprüft haben. Andere Genmutationen sind hingegen so selten, dass sich die teuren Tests für die Pharmaindustrie nicht lohnen. Fabian zum Beispiel leidet an einem Gendefekt, der weltweit nur zweimal bekannt ist: bei ihm und seiner Tante.

Normalerweise müssen Mediziner neue Medikamente aufwendig in Tierversuchen und klinischen Studien testen. Kors van der Ent dagegen nahm eine Abkürzung: Seine Kollegen züchteten Mini-Därme des Jungen heran und fügten im Labor die neuen Medikamente hinzu. «Fabians Mini-Därme sprachen sehr gut auf die Therapie an», sagt Kors van der Ent. Daraufhin verschrieb der Lungenarzt dem Patienten die Medikamente. Innerhalb weniger Tage schwand Fabians Atemnot, er spielte bald wieder Hockey. «Fabian konnte endlich das wilde Leben eines Teenagers geniessen», sagt Kors van der Ent.

Medikamente an Mini-Organen testen

Doch ging es dem Mediziner nicht allein um den jungen Patienten. Vielmehr möchte er gemeinsam mit Hans Clevers eine der dringendsten Fragen der Organoidforschung beantworten: Ob die Mini-Organe tatsächlich das Innenleben der echten Organe abbilden. In einer europaweiten Studie wollen sie das an den Mini-Därmchen von 500 Mukoviszidose-Patienten untersuchen.

Immerhin berichteten Forscher um Georgios Vlachogiannis vom Krebsforschungsinstitut in London in diesem Jahr im Fachblatt Science, dass Mini-Organe von Krebspatienten den Erfolg oder Misserfolg einer Chemotherapie sehr verlässlich vorhersagten. «Eine herausragende Studie», sagt Hans Clevers anerkennend. Auch in seiner Arbeitsgruppe forscht zum Beispiel die Doktorandin Else Driehuis an Krebstherapien. Sie bereitet derzeit eine Studie vor, um Medikamente für Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren in Mini-Organen zu testen und mit dem Therapieverlauf der Erkrankten zu vergleichen.

Längst hat Clevers dafür eine Gewebebank angelegt, unweit seines Instituts können die Mitarbeiter eines gemeinnützigen Start-ups in grossem Stil Medikamente an Mini-Organen testen, in eigenen Projekten oder für Pharmafirmen. Jasper Mullender, einer der Gruppenleiter des Start-ups, zieht sich dicke Handschuhe über, bevor er tiefgefrorene Proben aus einem silberfarbenen Kühltank zieht. Bei minus 180 Grad Celsius lagern hier Tausende Mini-Organe. Zerstückelt in kleinen Plastikbehältern, in weissen Schubladen sortiert liegen dort Organoide aus gesundem und krankem Gewebe von Patienten, vor allem von Menschen mit Krebs und auch mit Mukoviszidose.

Parasiten und Malaria besser verstehen

Und stetig kommen Proben aus neuen Gewebearten hinzu. Im Labor von Hans Clevers haben seine Mitarbeiter inzwischen so viele davon gezüchtet, dass er kurz innehalten muss, um sich an die neuesten Errungenschaften zu erinnern. Aus der Bauchspeicheldrüse haben sie Organoide gewonnen und aus der Harnblase, der Lunge und der Tränendrüse.

Und, ach ja, besonders aufwendig seien die Mini-Organe aus Leberzellen gewesen, eine Mitarbeiterin wird den Erfolg demnächst in der renommierten Fachzeitschrift Cell veröffentlichen. Eines der neuen Organoide aus Leberzellen ist als Kunstwerk in Rot dargestellt, auf dem Bildschirm in der Eingangshalle des Instituts.

Clevers dagegen sucht diesmal mikroskopische Aufnahmen in Schwarz und Weiss heraus, die blassen Organoide aus Leberzellen tragen allerdings eine ganz besondere Fracht: Clevers Mitarbeiter haben die Gebilde mit einem Parasiten infiziert. «Bisher wussten wir nicht, welche Stadien der Erreger in der Leber durchläuft. Das können wir jetzt in den Organoiden beobachten», sagt der Mediziner. Auch Malaria-Erreger haben die Forscher schon in die Mini-Organe gespritzt, um den Verlauf der Erkrankung besser zu verstehen.

Manche Gendefekte können sie bereits korrigieren

Als hätte Hans Clevers zunächst nur eine grobe Skizze gemalt, zeichnen seine Mitarbeiter und andere Forscher nun ein immer detaillierteres Bild vom Innenleben der Organoide. Unweit des Hubrecht-Instituts liegt das Princes Máxima Centrum für Kinder mit Krebserkrankungen, es befindet sich gleich gegenüber dem Wilhelmina-Krankenhaus, in dem der Lungenfacharzt Kors van der Ent tätig ist. Ein Übergang mit bunten Glasfenstern verbindet die Gebäude miteinander, als wollte die Architektur der Kliniken daran erinnern, wie die Forschung an Organoiden hier zusammenfliesst.

Im Princes Máxima Centrum klappt Florijn Dekkers ihren Laptop auf und zeigt Bilder, die fast so bunt sind wie der Übergang draussen. Vor Jahren hat die Stammzellforscherin den Medikamententest für Mukosviszidose-Patienten wie Fabian entwickelt; inzwischen widmet sie sich lieber Organoiden, die aus Brusttumoren entstehen. Blau, rot, grün leuchtet es auf ihrem Bildschirm, in spektakulären 3-D-Bildern stellt sie die feinen Verästelungen in den Mini-Organen von Brustkrebspatientinnen da, sie sehen ein wenig aus wie farbenprächtige Korallen.

Mithilfe dieser Detailaufnahmen kann Florijn Dekkers nicht nur Medikamente für die Krebsbehandlung testen. Sie kann genau sehen, wo in den Tumoren Blutgefässe wachsen, welche Milchgänge sich im Brustgewebe bilden, sie kann sogar dem Tumorwachstum von Brustkrebs in Versuchsmäusen zusehen und so herausfinden, welche Zellgruppen eines Tumors auf eine Therapie ansprechen und welche nicht.

ETH-Forscher hilft mit

Was aber, wenn man sich nicht mit den winzigen Organoiden begnügen müsste? Was, wenn grössere, ausgereiftere Gebilde im Labor entstünden? Um das zu erreichen, arbeitet Hans Clevers mit dem Bioingenieur und Materialforscher Matthias Lütolf von der ETH Lausanne zusammen. Lütolf nämlich kombiniert neue Biomaterialien mit Mikrochips, um die dreidimensionale Struktur der echten Organe möglichst gut nachzuahmen. «Wir wollen das Wachstum der Stammzellen und deren Entwicklung in Organoiden gezielt steuern», sagt Lütolf. Im Gegensatz zum Labor spielen im menschlichen Körper bei der Organentwicklung nicht allein Wachstumsfaktoren eine Rolle, sondern auch Einflüsse des benachbarten Gewebes.

In kleinen Kanälen der Mikrochips kann er zum Beispiel den Blutfluss der echten Organe simulieren. Im Gegensatz zu den winzigen Gebilden in Clevers Labor sind die von Lütolf gezüchteten Mini-Därme einen Zentimeter lang, und sie sind röhrenförmig, wie der echte Darm. Bislang ist dem Bioingenieur die Zucht der Darmröhren nur mit Stammzellen von Mäusen gelungen, doch arbeitet er inzwischen auch mit humanen Zellen.

Organgerüst in 3-D drucken

Eines Tages, sagt Clevers, könnten Bio-Ingenieure eine Art Organgerüst ohne Zellen in 3-D drucken; gemeinsam mit seinen Kollegen würde er dann die richtigen Organoide an die passenden Stellen ins Gerüst setzen, für eine Lunge zum Beispiel jene für die Lungenbläschen, für die Luftröhre und die Blutgefässe. Für Hans Clevers ist es nur eine Frage der Zeit, bis die Wissenschaft so weit ist: «Ich denke, alles, was die Natur geschaffen hat, können wir nachmachen, es ist nie extrem kompliziert.»

Eine ungewöhnliche Quelle für ein Organgerüst hat die Internistin Joan Nichols gefunden, im August hat die Forscherin von der Universität Texas es mit ihrer Studie auf die Titelseite des Fachblatts Science Translational Medicine geschafft. Sie nahm die Spenderlunge eines toten Schweins, entfernte daraus alle lebenden Zellen, bis nur noch das Gerüst aus Bindegewebe übrig blieb. Das Gerüst besiedelte sie dann mit den Lungenzellen des künftigen Organempfängers, eines anderen Schweins, und steckte das Gerüst samt Zellen für 30 Tage in einen Bioreaktor. Dann transplantierte sie das Organ.

Vier Schweine unterzog sie der Prozedur, und im Körper aller Tiere bildeten sich in der Folge mikroskopisch kleine Lungenbläschen und ein feines Netz aus Blutgefässen aus – eine wichtige Voraussetzung für den Gasaustausch. «Es wäre interessant, solche Lungengerüste mit Organoiden zu besiedeln und mit Vorläuferzellen von Blutgefässen», sagt Hans Clevers.

Haut aus dem Labor

Manchmal jedoch braucht es gar kein Gerüst, um ein Organ im Labor zu züchten. Italienische und deutsche Forscher um den plastischen Chirurgen Tobias Hirsch berichteten im vergangenen Jahr im Fachblatt Nature davon. Sie hatten einem Jungen an der Universitätsklinik Bochum Haut transplantiert, die im Labor gewachsen war.

«Eine spektakuläre Arbeit», schwärmt Hans Clevers, sie erinnert ihn an die Anfänge seiner Organoidforschung. Erste Versuche der Hautzüchtung hatten ihn damals darauf gebracht, im Darm nach Stammzellen zu suchen. Diesmal gelang es den Medizinern, 80 Prozent der Körperoberfläche des Patienten zu bedecken, der Junge litt an einer schweren Erbkrankheit, seine Haut hatte sich grossflächig in Blasen aufgelöst, er litt an einer Blutvergiftung, war sterbenskrank.

Doch ersetzten die Forscher nicht allein die aufgelöste Haut. Sie korrigierten im Labor auch den Gendefekt in den Stammzellen der Haut, mittels Gentherapie. Gesunde Haut wuchs heran. Es war ein neues Kunstwerk der Organzucht und ermöglichte dem Patienten ein neues Leben. (Redaktion Tamedia)

Erstellt: 03.11.2018, 21:01 Uhr

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